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上野 御徒町 東上野 台東 元浅草 小島 三筋エリアの内科  ・あなたの街のかかりつけ医・

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糖尿病ミニ講座 Lectures


「ブドウ糖負荷試験について」

ブドウ糖負荷試験では、午前中の空腹時に75グラムのブドウ糖を瓶入りジュースとして飲んでいただき、その前、30分後、60分後、120分後の計4回(標準的な検査法として)採血を行います。計測する項目は血糖値と血中インスリン値になります。この検査は、75グラムOGTTとも呼ばれます。
以前は、糖尿病を診断するにあたって多くの方に実施されていましたが、糖尿病の診断法の一つにHbA1c値が採用された影響もあって、実施回数は減っているようです。
ブドウ糖負荷試験は顕著な高血糖がすでにある方では行いません。それだけで通常は糖尿病と診断してよいからです。また、検査が血糖値をさらに悪化させる危険性もはらんでいるからです。
この試験の実施意義がもっとも大きいのは、境界型糖尿病もしくは軽症ながらも糖尿病ではないかと疑われる場合です。糖尿病診断の材料としては、検査前と120分後の血糖値を用います。前者で126 mg/dL以上、後者で200 mg/dL以上が、「糖尿病型」として扱われて、確定診断の判断材料となります。また同様に、110〜125 mg/dL、および140〜199 mg/dLは「境界型」として、総合判断の材料になります。正常と判断されるためには、前者が110 mg/dL未満、かつ、後者が140 mg/dL未満であることが条件です。
血糖値と同じくらい重要な情報をもたらしてくれるのが、血中インスリン値です。正常の方はブドウ糖内服後、一気呵成にインスリンが分泌されて、血糖値はわずかしか上昇しません。30分値でこの傾向が明らかにわかります。血糖が下がるとインスリンもあっと言う間に分泌されなくなります。この早い時間帯のインスリン分泌のことを初期分泌といいます。境界型になると、この初期分泌が悪くなってしまい、糖尿病の方ではもはやインスリンはだらっと少量しか出なくなります。この結果、血糖値は60分になっても120分になってもいつまでも高い高原状のピークを築くのです。
血中インスリン値でもうひとつ重要なのは、ブドウ糖を飲む前の空腹時インスリン値です。正常の方では血糖値も低いのですが、インスリン値もまた低値です。しかし、高度な肥満の方に代表されますが、血糖値が正常もしくは境界型であってもインスリン値がとても高い方がいます。「たくさんインスリンが出ているんだから、いいことなんでしょう?」と考えるのは誤りです。血糖値を是が非でも下げるために、インスリン分泌細胞が頑張って無理を重ねてインスリンを出している、と考えるべきなのです。この状態が永く続くと、インスリン分泌細胞は疲弊してしまい、やがてインスリンを出せなくなります。この時点こそが決定的な高血糖が現れて、糖尿病が発症した瞬間となるわけです。このような空腹時高インスリン血症があったら、急いで肥満を解消する努力をすることが大切です。
インスリン分泌細胞の負荷を減らして、できるだけ温存する。そうして末永く血糖コントロールの主役としてインスリン分泌細胞を活躍させること。これが糖尿病治療にとってとても大事なことなのです。


「インスリンを打つという手技」

家族にインスリン注射をしている人がいない場合、注射の実際手順についてはよくわからないし、なんとなく難しそうだという印象を持たれると思います。現在の注射システムはきわめて容易にできるように工夫されています。以下に、手技を順を追って説明します。
1. 冷蔵保存:初めて使用するまで、処方されたペン型インスリン注射器(太めのマジックペンほどのサイズです)は冷蔵庫で冷蔵保存します(冷凍してはいけません、活性を失います)。
2. 針の装着:注射器には、すでにインスリン溶液が装填されています。先端に針をつけます。時計回りにねじ込みます。針は当クリニックでは長さ4mm、先端の直径0.18mmのもの(世界最細とうたわれています)を主に処方します。皮膚の痛覚点に当たりにくいので、痛みが少ないのです。
3. 空打ち:空中に向けて、空打ちを行います。注射器のお尻部分にダイアルがあるので2単位に合わせたのち、お尻のプッシュボタンを押し込みます(これが「打つ」操作です)。この空打ちで、針の先端にまでインスリン液がゆき渡ります。
4. 注射部位の消毒:打つ場所は腹部の皮下脂肪がある柔らかい部分です。あらかじめ、消毒綿で拭いておきます。
5. 目盛りの設定:注射器のダイアルを指定された目盛りに合わせます。
6. 本番の注射:針を腹部に垂直に刺したのち、プッシュボタンを押し込みます(打ちます)。完全に液が出切るまで10秒間くらい押し込んだままにします。
7. 抜針:プッシュボタンを押し込んだまま、針を腹壁から抜きます。押し込んだまま抜かないと、針の中が陰圧になって、体内の組織液や血液が逆流することがあります。
8. 針の取り外し:針を反時計回りにねじって、注射器からはずします。
9. 針の処分:抜いた針をペットボトルなどに入れて、溜まったら医療機関や薬局へ持ち込み、医療廃棄物として処分してもらいます。
10. 常温保存:一旦使用を開始した注射器は常温で保存します。ただし、高温や直射日光は避ける必要があります。窓際やマイカーの車内に置いてはいけません。
以上となります。文章で説明してあるのでわかりにくいかも知れませんが、実際に2-3回打ってみるとすぐに慣れてしまう手技の簡便さです。インスリンを「打つ」という行為のハードルは高くありません。
*注射器には、ほとんどの場合、300単位(2mL)のインスリンが装填されています。1日1回注射で、空打ち2単位、本番10単位のケースでは、1本のインスリンは300÷(2+10)の計算で25日分に相当します。

「糖尿病で初診したときはどのような検査をするのですか・・・その@」

初診当日に血糖値(採血した瞬間の値を示します)、HbA1c値(その日まで1〜2か月間の平均血糖値を示します)、尿検査(試験紙による定性検査)を行います。これが基本検査です。HbA1c値はおおむね、本当の正常範囲5.5%以下、正常内での高値5.6-5.9%、糖尿病予備軍6.0-6.4%、糖尿病領域6.5%以上、などと読むことが多いのですが、正確にはほかの血糖データやブドウ糖負荷試験の結果が必要になります。
 また、日本では少数派の1型糖尿病の可能性を探る目的でインスリンを分泌する細胞(膵臓のベータ細胞)に対する自己抗体と呼ばれるものを測定することがあります。一般には抗GAD抗体がよく用いられます。これが陽性であれば、インスリンで治療することが原則となります。抗GAD抗体が陰性で、2型糖尿病の特徴を備えている場合、HbA1c値が8〜9%台であれば飲み薬で治療を開始することが多くなります。10%を大きく超えていると、インスリンを最低でも初期に短期間は使用することが必要になります。また、尿検査でケトン体がたくさん出ているときは、インスリン不足が深刻なことを示唆しており、危険なサインです。この場合も、インスリン治療が鉄則です。
 患者さんの体内で産生されるインスリンの量を推定する目的で、血中Cペプチドと呼ばれるものを測定することがあります。Cペプチドはインスリンと「一卵性双生児」であり、ベータ細胞内で共通の前駆分子から切り出されて生成されるので、インスリンを産生する力のよい目安となるのです。肥満している方ではCペプチドがたくさん出ていることがあり、これは肥満に打ち勝つためにインスリンをたくさん作ろうとしている証しであり、いずれベータ細胞に無理が来るので減量が必要です。Cペプチドが低ければベータ細胞の分泌予備力が低いと推測して、インスリン分泌を促進する系統の内服薬ないしインスリン注射による治療を選択する判断材料になります。


「糖尿病で初診したときはどのような検査をするのですか・・・そのA」

 身体計測、とくに体重測定の重要性はいうまでもありません。初診以後、受診のたびに必ず院内で体重を測定していただきます。自己申告体重はときに実際の体重からかけ離れていることがあるので採用しません。糖尿病状態では2kg程度の体重変動が血糖コントロール状態を一段階、良くも悪くもすることを覚えておいてください。腹囲測定も必須です。著しいメタボの方は自費になりますが、INBODY機器による精密体組成検査をお勧めしています。血圧は院内では高く出ることもあるので、高血圧の可能性がある方は家庭血圧の測定が必要となります。記録に便利な家庭血圧手帳があるのでお渡しします。歯の状態の確認(歯周病やむし歯)も重要です。眼底検査(糖尿病の深刻な合併症として網膜症があります)はかかりつけ眼科を受診するか、あらたに眼科を探してもらい、連携手帳を活用して眼科の先生に眼の状態を報告してもらいます。
 血液検査ではいくつかの項目が必須となります。脂肪肝やアルコール性肝障害の程度を知るための肝機能検査、中性脂肪・善玉コレステロール・悪玉コレステロールを測定する脂質検査、痛風のための尿酸検査を行います。糖尿病の合併症として、また、血管の動脈硬化症の表れとして腎臓病があります。腎臓が血液をろ過して浄化する力を知るためのeGFR(血清クレアチニン、性別、年齢から計算で求められる推算糸球体ろ過率の略です)測定や、血液ろ過装置(腎臓糸球体と呼ばれます)自体の異常を反映する尿アルブミン測定も重要です。
 以上すべての項目を一時にやる必要はありませんが、状態をみながら必要に応じて検査をしていきます。血糖コントロールは一義的に重要ですが、そのほかの上記の項目に目を配り、同時並行で改善してゆくことこそ、糖尿病治療そのものであると言えます。


「糖尿病のくすりは一旦始めるとやめられないそうですが・・・」という質問をよくお受けします。

 この質問には、おおむねそうですね、と答えざるをえないことが多いのです。まず、指摘しておきたいのは、通常、糖尿病(ここでは2型糖尿病を指します)の薬が開始されるのは病気が一定以上進行してからになります。ある研究では、2型糖尿病の方の空腹時血糖値は糖尿病と診断される10年から15年前からごくわずかずつ緩徐に上昇し始めていることが示されています。そして、糖尿病の診断に至ったときの膵臓でのインスリン分泌能力は正常の半分程度に低下しているとされています。この予備力が底をついたときに糖尿病が顕在化するのです。その時点で糖尿病の薬が始まった場合、いったん血糖値が低下しても薬を中止すると血糖値は元の値に戻ります(すなわち、上昇します)。さらに、薬を服用した期間が経過した分だけ、いわゆるエイジングにより糖尿病に対応する身体機能はさらに衰えてしまっています。そこで薬をやめてしまうと薬を始める前よりも状態は悪くなると考えられます。これでは、安易に薬をやめても心配ありませんとはいえません。
 ただし、やめられる場合もありえます。それは、たとえ膵臓の力が弱っていても、全身で糖を処理する力が大幅な体重の減量、運動量と筋肉量の増加、食習慣の抜本的改善などにより飛躍的に高まった場合です。最近、日本でも増えつつある肥満外科手術では顕著な体重減少効果がみられ、実際に薬が不要になる、糖尿病が治癒相当と判定されるようになることも珍しくなくなってきました。しかしながら、現代社会に生きる我々にとって侵襲的な手術なしに自己管理のみでこれらを長期にわたって実践し達成することはかなり困難であるのは否めません。
 糖尿病の薬には基本薬とでも呼べるような低血糖と体重増加を起こしにくく、それでいて一定量血糖値を下げてくれるものが3種類ほどがあります。これらを中心として、必要なものを最低限は使用するのがよいと思います。欧米で2型糖尿病の基本薬となっているメトホルミンは薬価も極めて安く、信頼できる長期的効果を持っています。


2型糖尿病の治療において中心となる薬剤についてお話します 〜メトホルミン

 まず、メトホルミンをご紹介したいと思います。製品名としてはメトグルコやメデットとなります。
 強調しなければならないのは世界的にはこのメトホルミンがまず最初に使われるべき薬剤として定着しているということです。世界とはいっても西洋医学が先行して発展してきたのは米国と欧州であり、この2つの地域の糖尿病関連学会(それぞれADAとEASDと呼ばれます)が共同して出しているガイドラインがそううたっています。
 日本において患者さんに最初に処方する(ファーストライン)薬は比較的最近までスルホニル尿素薬という薬剤でした。日本人の2型糖尿病は、最近はずいぶん様相が違うのですが、比較的やせ型でインスリン分泌が低下したタイプが多かったため、このスルホニル尿素薬が合っていたのです。また、メトホルミンの副作用として乳酸アシドーシスという非常にまれですが、発症すると危険な副作用があるため、なんとなく敬遠されてもいたのでした。欧米でもこの副作用が問題となった時期があったのですが、臨床研究の積み重ねから安全性が担保されるようになり、日本に先行して欧米ではファーストラインの位置づけを獲得したのでした。メトホルミンの安全性を担保する具体的な方法とは、要約すると腎機能の低下に注意することでした。腎不全はもとより、高齢者、脱水時、ヨード造影剤を使用するときなどには使用しません。この点についての注意が行き届くようになり、日本でも欧米諸国にくらべて低く抑えられていた1日あたりの使用量が緩和された経緯があります。
 これら結果、メトホルミンが本来もっていた効果も実感されるようになり、糖尿病専門医を中心として処方例が増えています。それでは、この薬剤はどういった仕組みで血糖値を下げるのでしょうか。それは、「肝臓からの糖産生を抑える」ことによります。この点について次回、お話します。


「肝臓からの糖産生を抑える」 〜メトホルミンが血糖値を下げる仕組みについて

 さん、どうして血糖値は上がるのでしょうか。それは、食事、とくに糖質や炭水化物を多く含んだ食事をするからでしょう、とお答えになると想像します。これは、正解です。ただ、食事していなくても血糖値が上がるケースがあると聞くと、びっくりされる方が多いと思います。私がこれまで拝見してきた患者さんでも同じ反応を示された方が多かったのです。
 実は、肝臓という臓器はインスリンの適切な働きがないと、体内で利用できる原材料を元に勝手にブドウ糖を産生してしまう臓器なのです。患者さんがよくおっしゃるのは、「前の晩に食事をし終わって3時間くらいたった時の血糖値が120 mg/dLでした。それから何も食べていませんが、今朝測ったら180 mg/dLに上がっていた。これっておかしいですよね。測定機器が壊れているんじゃないですか?」 これは、肝臓からの糖産生が抑えられていない時に起こりうることなのです。
 メトホルミンが血糖値を下げるおもな仕組みは、この「肝臓からの糖産生を抑える」ことにあるのです。最終的にインスリンと同じような作用を肝臓において発揮していると解釈されることもあります。糖産生に使われる原材料としては、アミノ酸、乳酸やグリセロール(中性脂肪の一部)などが知られています。
 メトホルミンのまれな副作用として先に乳酸アシドーシスを紹介しましたが、割とよくある副作用として、多めの量を使ったときの悪心、嘔吐などがあります。主治医とよく相談してください。


スルホニル尿素薬 〜2型糖尿病の治療において中心となる薬剤についてお話します。

 今回はスルホニル尿素薬を取り上げます。この薬剤はインスリンを分泌している細胞である膵臓のベータ細胞に直接働きかけます。ベータ細胞では血糖値が上がるとそれを感知して細胞内にカルシウムというイオンが流れ込み、これがインスリンの分泌を増やします。2型糖尿病の患者さんではこの仕組みが弱っていることが多く、そこで登場するのがスルホニル尿素薬です。
 この薬剤はベータ細胞において強制的に細胞内にカルシウムを流しこむのです。インスリンを分泌させる力は強力であり、約2か月間の平均血糖値を示すHbA1c値を大きく低下させます。しかし、血糖値が低いところでもインスリンが分泌され続けるので低血糖も起こしやすくなります。現在使用されている飲み薬のなかでは低血糖の危険性が最も大きいとされています。
 また、過剰な栄養摂取があるところにインスリンが強く作用すると栄養分が体内に脂肪として蓄積される結果、体重増加を引き起こします。実は、低血糖と体重増加は糖尿病治療において特に避けなければならないものなのです。最近の治療では飲み薬を使用する場合、これらの懸念が少ない薬剤から使用される傾向にあります。こういったこともあり、スルホニル尿素薬の新規使用は現在ではかなり減ってきているのです。
 ただし、この強力なインスリン分泌増加作用をうまく使うことが必要なケースがあります。少量で血糖低下効果が期待できるので、低血糖が起きない範囲で量を調節して使用する方法です。昔からスルホニル尿素薬を使用されて上手にコントロールされている方はそのまま使用して結構だと思います。


糖尿病の薬剤治療の難敵 〜低血糖と体重増加

 スルホニル尿素薬のところでも触れましたが、低血糖と体重増加があるとその糖尿病治療はやがて立ち行かなくなります。血糖値がコントロール基準まで達していなくても、その薬剤を増量することはもはや出来ません。また、最近では低血糖や体重増加を招く治療の在り方がかえって患者さんの死亡率を増加させてしまうケースがあることが「ACCORD試験」というとても有名な試験でわかっています。
 以前は、血糖値は正常範囲に向けて下げれば下げるほど結果が良くなり患者さんのためにもなるはずだ、という今では誤った考えを程度の差こそあれ多くの医師が直感的に抱いていたはずです。この試験はこれを根底からひっくり返したのです。目標血糖値に向けて絶えず薬剤量を増量する、種類を追加する、だめならインスリンまでも半ば自動的に付け加える、といった内容が死亡率を増加させたのです。これは本当に危険な本末転倒です。
 現在では、低血糖を起こさない方法が質の高い優れたやり方であるとして、平均値であるところのHbA1c値のみをひたすら追求する姿勢はなくなりつつあります。血糖は実は食事関連以外でも1日の間で大きく変動していることが分かっています。それでは、低血糖はもちろん高血糖の時間帯を見つけ出すにはどうしたら良いのでしょうか。これに対する答えは極論すれば、たくさんの回数自分で血糖を測定してみる(自己血糖測定といい、その機器類やチップは病態によりますが医療保険が適用されます。指先を穿刺します)ということです。さらに現在では、2週間にわたって15分おきに血糖値を教えてくれる、上腕につけっぱなしでいい小型の装置も出てきました。いい時代になってきました。


DPP-4阻害薬について

 2009年に臨床現場に登場して以来、またたく間に最もよく使用される薬の仲間入りをしたのが、このDPP-4阻害薬です。
 血糖値を下げる仕組みですが、腸から血中に分泌されるインクレチンと呼ばれるホルモンの活性を高めることにより間接的にインスリンの分泌を高めるとされています。
 先に、世界的にはメトホルミンがファーストラインの薬剤であると説明しましたが、日本においてはメトホルミンの使用割合の伸びや高用量の認可が遅れているうちに、DPP-4阻害薬が広く普及する結果となりました。その理由は、確かなHbA1c低下効果もさることながら、副作用の心配が少なく、特に単独使用では低血糖の危険が非常に少ないことが挙げられるかと思います。スルホニル尿素薬は低血糖が起きやすい薬剤でしたので、スルホニル尿素薬を中心に処方が組み立てられていた日本ではDPP-4阻害薬の登場はまさに福音だったのです。
 また、メトホルミンを使用する際には腎機能に配慮することがとても大事なのですが、DPP4阻害薬ではそこまでではなく、一部の薬剤では透析患者にまで使用できます。さらに、体重に対する影響ですが、スルホニル尿素薬と違い、体重増加作用はありません。このように効果と使いやすさのバランスが良いことを背景として、日本ではDPP-4阻害薬を第一選択薬だと考える向きも少なくないようです。一方、肥満の程度が高度の欧米諸国ではDPP4-阻害薬の血糖降下作用が日本における場合と比べると弱いようで、そこまでは選択されていません。より効果の高い、インクレチンホルモン類似体の注射薬であるGLP-1受容体作動薬という薬の方がより好まれています。このGLP-1受容体作動薬は血糖がよく下がり、体重も減りますが、吐き気が強く出るというマイナス面が知られています。


一躍脚光を浴びているSGLT-2阻害薬

 今年の米国糖尿病学会ですが、西海岸の海洋都市サンディエゴで開催されました。この学会における臨床方面のトピックを一つご紹介したいと思います。「CANVAS試験」結果の発表です。これは、尿中にブドウ糖を大量(70-100グラム/日)に排泄して血糖値を下げるとともに、体重や血圧、中性脂肪や尿酸値、尿蛋白を低下させる効果も併せ持っているSGLT-2阻害薬というクラスの薬剤の効果をみた試験です。
 同じクラスの他の薬剤で先行した研究「EMPA-REG OUTCOME試験」では、心臓血管病や死亡率、心不全による入院を減らすなどの顕著な効果が確認されており、今、非常にホットな薬剤です。
 今回の発表は2番手としての研究結果ですが、先行するひとつの試験だけでは完全に信用しきることはできないと考えられているため、今回の結果が先行研究の結果と同様であれば、ほぼ確信をもってこのクラスの薬剤の有効性が示されることになります。結果は、対象となる患者さんの層が多少違っていたため細かい相違点はあるものの、ほぼ同等の結果でした。
 日本の先生方はよい意味で慎重ですので、この新しいクラスの薬剤の処方は控え気味でしたが、今後じわっと使用が増えてくるのではないかと考えられます。
 今回の試験のような高品質の臨床研究結果は、ボストンで編集発行される世界に冠たる臨床医学系ジャーナル「ニューイングランドジャーナルオブメディシン」に学会発表と同時刻にオンラインで掲載されます。学会とジャーナルの共同作業ということになりますが、プレミア感が高まり、さすが米国らしい演出だと思います。


インスリン治療の本質

 インスリン治療は1型糖尿病の患者さんでは必須ですが、いわゆる「普通の糖尿病」として認識されている2型糖尿病でも重要な治療オプションとなっています。2型糖尿病といってもその病気の背景は色々です。なかでも、体内で産生されるインスリンの絶対量が足りないタイプでは飲み薬による血糖コントロールの改善は難しくなります。3種類、4種類と内服薬を重ねていっても改善が見られない場合、そもそもインスリンの分泌が少なかったということが多々あります。自分の体からどれくらいのインスリンが出ているかをみる簡便で臨床で使いやすい指標に血中Cペプチドの測定があります。Cペプチドはホルモンとしての活性はありませんが、インスリンと同じ前駆体から切り出されてできるので、インスリンと1:1の割合で体内合成されています。それでインスリン合成と分泌のよい目安となるのです。
 こうして、インスリン分泌が弱いことが判明した場合、外からインスリンを補充してあげる(=インスリンを皮下注射する)と血糖値が下がるばかりではなく、負担が減った体内のインスリン分泌細胞(膵ランゲルハンス島ベータ細胞)が休まり、長持ちして働いてくれるようになり、結果的に長期に安定した血糖コントロールにつながりやすいのです。
 インスリン治療で何が患者さんにとっていやかというと、注射であること自体と、低血糖への怖れではないでしょうか。この点は人間の普遍的心理から消し去ることはできないでしょう。ただし、今はこういったことに配慮した方策がとられてきているのも事実です。痛みが軽減された注射針、注射回数を少なくした打ち方、血糖値の変動幅を抑えて低血糖の発現頻度を減らした製剤、自己血糖測定機器の改善などを挙げることができます。インスリンの効力を最大限に引き出しつつ、リスクは可能な限り低くする。糖尿病の患者さんをみる医師の一つの理想でもあります。